時は1912年
米国が世界一の列強国として時代を謳歌する中、アメリカの思想を象徴する空中都市「コロンビア(Columbia)」は意気揚々として魅了された住民の歓声を受け、作られました。ただ、期待されていた試みのはじまりが後に惨事になり、コロンビアは雲の中に行方不明となってしまいました。アメリカ史上最高の偉業が形もなく、消えてしまいました。 プレイヤーは元ピンカートン（Pinkerton）エージェント、ブッカ―・デウィット（Booker DeWitt）になり、幼少の頃からコロンビアに監禁されているエリザベス（Elizabeth）を救います。エリザベスを救出している最中にエリザベスと関係を深め、プレイヤーとエリザベスの持っているそれぞれの能力を向上させ、落下している空中都市から脱出します。 デウィットは敵とハイスピードなスカイライン（Sky-Line）バトルと繰り広げたり、屋内・雲の中での戦闘、また様々な新しい武器や能力を身につけることができます。
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